Le Ceroidolipofuscinosi neuronali (NCL) sono malattie rare e fatali, con poche opzioni terapeutiche disponibili, che colpiscono bambini ed adulti.
Utilizzeremo zebrafish poiché è un modello in vivo semplice, economico, e veloce per valutare l’efficacia di farmaci già approvati dalla FDA/EMA per l’uso pediatrico, prima di passare a sistemi di mammiferi più costosi, e pertanto offrirà l’opportunità di accelerare l’identificazione di nuovi farmaci che potranno fermare o ritardare la neurodegenerazione.
La potenza del modello zebrafish è legata ad alcune sue caratteristiche che gli conferiscono dei vantaggi rispetto ad altri modelli animali nella
ricerca biomedica, come ad esempio la trasparenza degli embrioni, la piccola taglia, la rapidità dello sviluppo embrionale ed inoltre il 70% dei geni è conservato con i geni umani. Inoltre, zebrafish è già stato riconosciuto come buon modello per le Ceroidolipofuscinosi neuronali in quanto sono già stati descritti in letteratura modelli di CLN2 e CLN3.
La seguente proposta progettuale intende analizzare il riutilizzo di farmaci antidiabetici, già utilizzati in altre patologie neurodegenerative, allo scopo di prevenire, o ridurre il declino cognitivo e la neurodegenerazione nelle NCL, utilizzando un nuovo modello di zebrafish di CLN8, come potente strumento per superare la mancanza di approcci terapeutici efficaci in CLN8 ed in altre forme di NCL. Utilizzeremo molecole (circa 6 in un anno) selezionando quelle già note per avere un effetto anche su altre malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, ed alcune per essere state già autorizzate per l’uso pediatrico per altre malattie da accumulo lisosomiale. Se ci fossero risultati positivi, questo potrebbe velocizzare il processo di analisi in animali modello superiori, tipo il topo, e quindi velocizzare l’iter per l’utilizzo dei farmaci sull’uomo. Questi farmaci potranno essere utili anche per altre forme di NCL, in quanto vanno ad agire su meccanismi patologici comuni alle varie forme.
Come secondo obiettivo, definiremo potenziali biomarcatori lipidici di malattia in diversi stadi di sviluppo, che permetteranno anche l’identificazione di nuovi bersagli farmacologici coinvolti nel metabolismo lipidico, permettendo lo sviluppo futuro di nuovi farmaci.
L’obiettivo generale è quello di offrire nuove opportunità terapeutiche
per promuovere una migliore qualità della vita, nei pazienti con NCL.